我国前列腺癌发病率及死亡率正逐年上升，严重威胁男性健康。多数中国前列腺癌患者初诊已达晚期，其中骨骼是前列腺癌最主要的转移部位。《前列腺癌骨转移多学科诊疗专家共识（版）》中强调，前列腺癌骨转移治疗的主要目的是缓解骨转移灶导致的疼痛，提高患者生活质量，预防和减少骨相关不良事件（SRE）的发生。
作为国内首个且目前唯一的核因子κB受体活化因子配体（RANKL）抑制剂，在包括前列腺癌在内的多个实体瘤骨转移治疗中，地舒单抗具有机制、疗效、安全性等方面的诸多独特优势。本文分享一例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）骨转移患者诊治经过，希望通过实例呈现地舒单抗的真实世界临床表现，为广大同道提供参考。
本期专家丁森泰教授
医院泌尿外科副主任医师硕士研究生导师
中华医学会山东省泌尿外科学会青年副主任委员
中国医师协会男科医师分会全国委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员
基本情况一般资料：患者男性，54岁。
主诉：因“穿刺病理学确诊前列腺癌3个月余，拟行手术治疗”于年11月到我院就诊。
现病史：患者3月余前因尿频、尿急于我院就诊，查血清前列腺特异抗原（PSA）：13.52ng/ml，进一步行MRI提示：前列腺癌并左侧精囊腺累及表现。-07-13患者行前列腺穿刺活检术，术后病理：前列腺癌，系统穿刺13针，12针查见癌，Gleason评分：4+5=9分。免疫组织化学染色检测：雄激素受体（AR）+，PS+（灶性），P63-，BE12-，Ki67+（5%~20%）。随后予戈舍瑞林治疗（10.8mg皮下注射）内分泌新辅助治疗，3个月后患者为求进一步根治性手术治疗前往我院就诊评估，患者新辅助治疗期间无明显不适、精神可，饮食睡眠正常，体重无明显减轻。
根治手术前入院相关检查：MR检查结果示：前列腺中央带及外周带左侧见一软组织肿块，大小约2.5×1.8cm，DWI及ADC示病灶弥散受限，增强扫描肿块明显强化。肿块与左侧精囊腺界限不清。前列腺癌累及左侧精囊腺改变（T3b）（图1）。ECT：全身骨显像未见异常放射性浓聚病灶。泌尿系超声：前列腺增生。
图1：术前MR
临床诊断：1.前列腺癌（T3bN0M0期）；2.前列腺增生。
治疗经过01手术及术后放疗
患者于年11月接受前列腺癌根治术。术后病理学：前列腺癌，Gleason评分：4+4=8分；免疫组织化学染色检测：AR+，PSA-，细胞角蛋白（CK）34-，PS+（灶性），P63-，BE12-，Ki67+（10%）（图2）。术后复查PSA水平明显降低。
图2术后病理检查结果
术后1个月患者一般情况恢复好，无术后并发症，遂返院接受盆腔放疗（26次，DT52Gy=2Gy×26f）。手术+放疗后复查PSA连续低于0.ng/ml。
02一线治疗（内分泌治疗）
年1月，患者PSA升高至0.30ng/ml，予戈舍瑞林+比卡鲁胺内分泌治疗，PSA下降至0.01ng/ml，但4个月后又出现进行性反弹升高，继续给与维持戈舍瑞林+比卡鲁胺联合内分泌治疗（CAB）治疗。
03二线治疗（骨转移后放化疗+内分泌治疗）
年4月，患者因骶骨疼痛行MRI检查，发现肿瘤骨转移（骶骨）。行骨盆转移灶放疗（DT30Gy=3Gy×10f），并予唑来膦酸治疗，治疗后NRS疼痛评分降低。年6月患者诉疼痛症状加重，NRS评分升高，开始予阿比特龙（1gpoqd）+泼尼松治疗。PSA由最高3.11ng/ml下降至0.39ng/ml，但4个月后再次反弹升高；阿比特龙治疗开始后NRS疼痛评分降低，但3个月后又继续升高。年4月MRI检查发现骶骨左侧异常信号，考虑转移（图3）。
图3：年4月11日MRI
04三线治疗（内分泌治疗+止痛治疗）
年12月复查ECT示骨转移进一步进展。给予基因检测，结果提示：无BRAC等同源重组缺陷（HRD）基因突变，肿瘤突变负荷（TMB）-L，AR-V7阴性。年4月开始予恩杂鲁胺（mgpoqd）+曲马多+氨酚双氢可待因治疗，但患者疼痛评分仍继续升高。
05后续治疗（骨转移进展，换用地舒单抗）
年6月患者骨痛加重，复查ECT示骨转移再次进展。期间NRS疼痛评分持续升高。年7月7日，患者停用唑来膦酸，改用地舒单抗（1支皮下注射q28d）治疗，NRS疼痛评分迅速降低，患者止痛治疗遂由曲马多+氨酚双氢可待因联合治疗改为曲马多单药治疗。7月16日复查胸腹部CT示：双肾强化灶，转移不除外，部分肋骨及椎体高密度灶（图4）。
图4：年7月16日胸腹CT
8月7日起给予多西他赛+泼尼松方案化疗，此后患者疼痛评分再次升高，继续维持曲马多+地舒单抗治疗。患者自术后联合内分泌治疗至今，睾酮水平＜0.03nmol/L。
后续随访结果显示，碱性磷酸酶（ALP）从8月28日的U/L迅速下降至U/L（年10月13日），血钙也从8月28日的2.4mmol/L下降至2.15mmol/L（年10月13日）。低钙血症程度较轻，仅为1级，进行补钙对症处理。-10-13患者行胸+全腹（含盆腔）CT检查：双肺多发小结节，较前未见明显变化，前列腺术后改变，全身多发骨质异常密度灶，考虑转移，较前无明显变化（双肾强化灶及肝右叶异常灌注灶消失）。
图5：患者术后血清PSA水平变化
图6：患者骨转移后骨痛NRS疼痛评分变化
图7：患者ALP水平变化
病例总结该例患者于年7月确诊为前列腺癌；PSA：13.52ng/ml；AR+；无BRAC等HRD基因突变，TMB-L。年11月入院诊断临床分期为T3bN0M0期；行前列腺癌根治术。术后1个月行盆腔放疗。PSA连续低于0.ng/ml。术后无病生存期（DFS）为26个月。
年1月，PSA升高，予戈舍瑞林+比卡鲁胺内分泌治疗，PSA下降，但4个月后进行性升高。维持戈舍瑞林+比卡鲁胺治疗。一线治疗无进展生存期（PFS）为15个月。
年4月，发现骨转移，予放疗+唑来膦酸治疗；年6月开始阿比特龙内分泌治疗。PSA下降，但4个月后复升。二线治疗PFS为8个月。
年12月，骨转移进一步进展。年4月起换用恩杂鲁胺进行内分泌治疗。三线治疗PFS为2个月。
年6月，骨转移再次进展。年7月7日，停用唑来膦酸，改用地舒单抗治疗。7月16日复查提示双肾可疑转移及新发骨转移。年8月7日起予多西他赛+泼尼松治疗。-10-13患者行胸+全腹（含盆腔）CT检查提示患者双肺小结节及骨转移无明显进展，双肾强化灶及肝右叶异常灌注灶消失。
专家点评吕家驹教授
医院外科主任泌尿外科主任
主任医师教授博士研究生导师
山东省医学会泌尿外科分会副主任委员
山东省抗癌协会泌尿外科分会常委
亚洲男科协会常委
中国医师协会男科分会委员
中国中西医结合学会泌尿外科分会委员
山东省中西医结合学会泌尿外科分会副主任委员
《微创泌尿外科杂志》编委
《中国男科杂志》编委
《山东大学学报》（医学版）编委
骨骼是前列腺癌最主要的转移部位，90%的mCRPC会发生骨转移。此例患者在前列腺癌根治术后约3年半因骨痛复查影像学发现骨转移。骨转移导致的骨痛严重影响患者生活质量。多年来，针对骨转移的有效治疗手段一直较为有限。
内分泌治疗是前列腺癌治疗中的基础治疗。回顾本例患者治疗经过，分别在一线、二线和三线治疗中先后使用了促黄体生成素释放激素类似物戈舍瑞林、非甾体雄激素受体抑制剂比卡鲁胺、雄激素生物合成抑制剂阿比特龙以及非甾体雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺等进行内分泌治疗。
年4月首次发现骨转移后，开始使用唑来膦酸治疗。既往在骨转移治疗药物选择极为匮乏的情况下，唑来膦酸是常用药物之一，但其明显的肾脏毒性限制了在临床的广泛应用。RANKL信号通路在骨转移发生发展中扮演了非常重要的角色。地舒单抗是首个获批的特异性靶向RANKL的单克隆抗体，开创了骨转移靶向治疗时代，与RANKL具有很强的亲和力，可抑制破骨细胞活化、减少骨质吸收、促进骨重建、降低骨折发生率。且早在年，一项发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志的国际大型Ⅲ期随机对照研究就已证实，在减少和推迟mCRPC骨转移患者的SRE发生方面，地舒单抗显著优于唑来膦酸。地舒单抗也早已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于实体瘤骨转移，并被众多国内外指南一致推荐用于前列腺癌骨转移中的预防和治疗。
基于以上循证医学证据及相关指南推荐，本例患者在年6月发现骨转移再次进展后，骨转移治疗更换为地舒单抗，以更有效地防止骨转移再次进展及其他新发骨转移。
这例患者是幸运的，在三线治疗中于年6月发现骨转移再次进展，而年7月1日，地舒单抗在中国可及性大大提高，使得此例患者能够及时接受地舒单抗治疗。开始用药后，患者疼痛评分即迅速、显著降低，并持续稳定在较低水平。由于应用地舒单抗后疼痛明显缓解，止疼治疗由曲马多+氨酚双氢可待因联合镇痛，改为曲马多单药治疗。且在治疗过程中，其引起的低钙血症程度较轻，仅为1级，通过补钙对症处理即可恢复，总体安全性良好。此外，在用药方式和安全性方面，相比唑来膦酸需静脉注射，地舒单抗通过皮下注射即可，更为便捷；且地舒单抗不经肾脏代谢，这对晚期肿瘤患者而言至关重要，显著减轻肾脏负担。此例患者使用地舒单抗后ALP、肌酐（Cr）也均稳定在正常范围。
关于下一步治疗方案的选择，以程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡受体-配体1（PD-L1）抑制剂为代表的免疫治疗是值得尝试的方向，但此例患者前期两次基因检测均显示TMB低，对免疫治疗的敏感性有待考量。靶向治疗方面，患者基因检测未发现突变靶点，且无BRAC等HRD基因突变，不适于奥拉帕利治疗。若病情再次进展，可再次行基因检测，依据检测结果指导后续诊疗决策。此外，更换化疗药物、放射性核素治疗都是可以考虑的方案。
目前，地舒单抗已在我国获批用于多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者SRE的预防。随着肿瘤整体治疗水平的日益提高，肿瘤患者生存期日益延长，患者对生活质量的期望和要求也越来越高。在肿瘤多学科、多模式治疗时代，通过地舒单抗与其他局部治疗手段或内分泌/化疗/靶向/免疫治疗药物的优化组合进一步提升骨转移患者疗效和生活质量是值得探索和展望的方向。随着PD-1/PD-L1抑制剂皮下注射新方向的开启，未来与地舒单抗进行联合的双单抗皮下注射模式也令人期待，有望为肿瘤骨转移患者带来更多便捷和获益！
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