多囊肾病（polycystickidneydisease，PKD）是一种常见的遗传相关性疾病，分为常染色体显性遗传多囊肾（autosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKD）和常染色体隐性遗传多囊肾（autosomalrecessivepolycystickidneydisease，ARPKD）。根据发病年龄可分为婴儿型多囊肾和成人型多囊肾［1-5］。临床上成人型多见，大部分病人成年后可发展至终末期肾病（end-stagerenaldisease，ESRD），是导致尿毒症的第四大疾病，位于糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎、高血压肾病之后［1-5］。近年来，对PKD的研究不断得到重视，其遗传研究取得了很大发展。
1发展历史
在约年，Alexis在一个梗阻性分娩病例报道中最早描述多囊肾［1］。年Naumann从例尸体解剖中发现14例双侧多囊肾2例单侧多囊肾病例［2］。后来几乎每年都有这样的病例报道［3，4］。在20世纪早期就有学者提出多囊肾具有家族遗传性［5］。在年，文献报道，Congenital报道新生儿型肾囊肿伴肝囊肿大多属隐性遗传［6］。显性遗传多囊肾病例也有报道［7］，随后根据此遗传特点分为ADPKD和ARPKD。
2流行病学
2.1婴儿型多囊肾
婴儿型多囊肾约占PKD的2%~5%。目前国内暂无婴儿型多囊肾确切发病率报道。国外有报道其发病率为1/~1/，平均发病率约为1/，人群携带者为1∶70，多见于儿童和婴儿。30%~50%的患病胎儿因羊水过少导致肺发育不全而在围生期死亡，此期主要为肾损害［4-6］。
2.2成人型多囊肾
成人型多囊肾临床多见，约占PKD的95%~98%。一般在成年后发病，目前国内亦缺少成人型多囊肾确切发病率报道。国外文献报道人群发病率1/~1/，呈家族性发病特点［7］。
3病因
3.1婴儿型多囊肾
婴儿型多囊肾多为常染色体隐性遗传多囊肾（ARPKD），ARPKD的致病基因为多囊肾和肝脏疾病1（polycystickidneyandhepaticdisease1，PKHD1）。目前报道的基因突变数达个。PKHD1位于6p12，是迄今所知的最大人类基因之一，它长约kb，编码由一系列9~16kb大小不等的剪接变异体。突变类型主要有错义突变、截短突变（包括移码突变、无义突变和剪接位点改变）。至今报道近60%的基因突变是截短突变，40%则是错义突变。大多数PKHD1基因突变具有家族特异性，无突变热点，且多数都是复合杂合突变。当其基因发生突变会导致该蛋白结构或功能异常，从而影响肾脏集合系统及肝脏胆管系统发育及成熟［8-12］。
3.2成人型多囊肾
成人型多囊肾多为常染色体显性遗传多囊肾（ADPKD）。ADPKD存在遗传异质性，目前已知至少有三种突变基因，按发现先后顺序，分别为PKD1、PKD2和PKD3。约85%的患者由PKD1突变所致，约15%患者由PKD2突变引起，两者症状相似，但PKD2突变引起的2型ADPKD临床症状轻于1型ADPKD。PKD1、PKD2均已在染色体定位和克隆，PKD3尚未染色体定位［13-17］。
人类PKD1位于第16染色体短臂1区3带（16p13），长度约为52kb，含46个外显子，蛋白质产物是由个氨基酸残基构成的糖蛋白，称为多囊蛋白1。人类PKD2位于第4号染色体长臂2区1带至3带之间（4q21-23），长度为68kb，含15个外显子，翻译产物称为多囊蛋白2［13-17］。
目前对ADPKD发病机制方面的研究虽取得了一定的进展，但具体机制尚未明确，存在很多假说，如“二次打击学说”“纤毛致病学说”等。一般认为，ADPKD是由于基因突变导致PKD1、PKD2异常而发病［13-17］。
4病理改变
4.1婴儿型多囊肾
婴儿型多囊肾多发生于新生儿及婴儿时期，主要表现为肾脏扩大及胆道发育不良［8-11］。其疾病表型高度可变，从新生儿死亡到晚期呈现最小的肾脏疾病。最极端病例与Potter的表型有关，由肺发育不全、脊柱和肢体异常组成。大部分病例（高达30％）死于新生儿期，主要是呼吸功能不全。在幸存者中，高血压和肾功能不全，包括ESRD（多达1/3的儿童需要肾脏替代治疗），是肾脏疾病的主要症状［12］。其他疾病的病理征象是先天性胆道发育不良导致肝纤维化，及肝内胆管扩张。婴儿型多囊肾不限于婴儿期，它可以在童年，甚至青春期被诊断或成年［8-12］。
4.2成人型多囊肾
成人型多囊肾多发生在成人时期，其病理特点是以双侧进行性扩大的局灶性囊肿，许多病例最终发展为ESRD［7］。ADPKD是全身性疾病，在肝脏、胰腺、精囊及蛛网膜也有囊肿发生。发生在肝脏时，可导致严重的多囊肝疾病（PLD），需要外科手术［13-17］，该种情况一般在女性群体中发生，但发生的频率很低。
5临床表现
5.1婴儿型多囊肾
围生期婴儿型多囊肾患儿的肾脏集合管严重受累，在宫内即出现巨大肾脏及肾功能不全症状。临床上腹部膨隆，触及巨大肾脏为其主要临床表现，可出现少尿、氮质血症等肾功能不全表现。巨大肾脏可导致胸廓狭小，影响肺的发育；肾功能降低不能形成大量尿液，导致羊水减
少及肺发育不良，肺功能不全是围生期婴儿型多囊肾的另一主要表现，临床上以呼吸困难为首发症状，是胎儿死亡的主要原因［8-12］。
婴儿早期临床典型表现为出现腹部肿块，可伴有少尿、呼吸窘迫、Potter面容、严重的高血压、急性肾功能不全以及暂时性低钠血症等。一部分婴儿期患儿死于肺发育不良所致的反复肺部感染，另一部分患儿将出现不同程度的肾功能损害，最终可进展为肾功能衰竭。
5.2成人型多囊肾
成人型多囊肾临床表现多种多样，缺乏特异性，患者幼年时期肾脏形态可正常或略大，无任何临床表现，但随年龄增长，其肾囊肿大小及数目逐渐增多增大，40~50岁时会出现相应的临床症状。主要表现为肾区疼痛、腹部肿块、高血压、镜下或肉眼血尿、蛋白尿、肾功能不全、肾结石、囊肿感染等［13-17］。
且多合并肾外并发症，主要表现为颅内动脉瘤和多囊肝病，此外还可出现颅外动脉瘤、心血管发育异常、脑脊膜囊肿、蛛网膜囊肿、胰腺囊肿、精囊囊肿、疝气、不孕不育等。
6诊断
6.1婴儿型多囊肾
婴儿型多囊肾的诊断及基因检测：ARPKD典型超声表现为增大的、强回声肾脏，根据年日本PKD临床指南指出具备典型超声表现者同时具有以下一个或多个条件可诊断［16］：父母双方无肾脏囊肿；兄弟姐妹的ARPKD病史；父母近亲结婚；有肝纤维化证据；推荐给
ARPKD家族史的胎儿MRI和基因筛查；ARPKD的致病基因位于6号染色体短臂上，具体突变位点尚未明确。目前可通过连锁基因分析（如果这个家庭已经有1个患病的孩子）和直接检测PKHD1基因的突变来诊断ARPKD。但是由于PKHD1基因的复杂性，只有60%~75%的患者能够通过基因序列测定来检测出PKHD1的突变。
6.2成人型多囊肾
成人型多囊肾的诊断及基因检测［14］：超声诊断标准和排除标准（表1），同时应视具体情况对患者亲属行超声及基因筛查。此外，磁共振成像更为敏感，其诊断标准为肾囊肿总数≥10个，排除诊断为肾囊肿总数小于5个［15］。
表1成人型多囊肾超声诊断标准和排除标准［8］
成人型患者在下列情况时可考虑进行基因检测以明确诊断：散发的ADPKD患者、有家族史的活体肾脏捐献者、不对称性囊肿、非典型ADPKD者、家族成员病情有差异者及胚胎植入前检查。当前常采用Sanger测序法进行测序，第二代测序技术可对PKD1和PKD2进行高通量突变检测，大大提高了检出能力。
7治疗
目前PKD的治疗仍无明显突破进展，主要以控制并发症，减慢肾囊肿的增长，减缓向ESRD进展为目的，包括止痛、控制囊肿感染、预防结石形成、控制高血压、避免咖啡因和雌激素的刺激等对症支持治疗，靶向疗法尚处试验阶段，其措施主要针对细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、囊液分泌及异常的细胞信号转导途径等过程。
7.1婴儿型多囊肾
婴儿型多囊肾多发于新生儿期和婴儿期，主要是针对其并发症的治疗。在新生儿期的急性并发症主要包括呼吸窘迫、水电解质紊乱、少尿、急性肾损伤和高血压，目前没有特效的治疗方法。治疗原则主要致力于控制远期并发症，延缓肝肾病变的进展。远期并发症主要包括高血压、慢性肾病、门脉高压症、静脉曲张、反流性胆管炎和肝衰竭，其他还有慢性肺病和生长迟缓等。患儿中喂养困难非常普遍，尤其是小婴儿，这是由于肾脏的显著增大压迫胃部导致饱腹感和胃食管反流。有时需要通过鼻饲或胃造口术喂养来保证摄入足够的热量。有些病例甚至需切除单侧或双侧的肾脏来解决肾脏显著增大导致的严重喂养不耐受和呼吸困难。同时对于肝脏功能严重损害着，可行肝脏移植。
7.2成人型多囊肾［18-23］
7.2.1一般治疗
饮食疗法：低盐饮食，每日钠离子mmol/L或2.3g（6g食盐）。推荐中等0.75~1.0g/（kg·d）蛋白饮食。咖啡因是否刺激囊肿生长尚无定论，建议每日咖啡因摄入量低于mg。调整生活方式：避免接触烟草和酒精，鼓励并帮助患者自我监测身体健康，保持理想身体质量指数（BMI：20~25kg/m2），避免尿路介入检查及治疗。
锻炼和运动：目前尚无运动对健康影响的证据，但患者应谨慎参与剧烈的接触性运动或其他存在潜在风险的活动（如骑马等），合理谨慎运动是必要的。
7.2.2并发症的治疗
高血压：早期发现和治疗高血压可使成人型多囊肾患者获益，患者血压控制目标值为/80mmHg，但具体的降压目标值应个体化，小年龄患者可考虑更低的降压目标值。患者可通过改变生活方式和（或）药物控制血压。目前尚无充分证据显示不同的降压药物对多囊肾病的预后有不同影响。
肉眼血尿和囊肿出血：肉眼血尿和囊肿出血是成人型的常见并发症。肉眼血尿常见病因包括囊肿出血、结石、感染，偶见于肾细胞癌和尿路上皮癌。肉眼血尿提示肾功能可能快速丢失，急性出血时需暂时停用RAAS阻滞剂和利尿药，以避免急性肾损伤。肉眼血尿和囊肿出血多为自限性，症状较轻的患者绝对卧床休息并多饮水2~3L/d，大部分可自行停止。持续出血超过一周或50岁后出现血尿的患者应注意排除肿瘤。卧床休息不能止血时给予抗纤溶药物（如氨甲环酸等）治疗，必要时使用去氨加压素。严重持续进行性出血，可采用选择性血管栓塞或出血侧肾脏切除。
结石：成人型患者常合并结石和囊壁钙化，与患者尿流动力学改变和代谢因素（尿pH值、铵盐分泌和尿柠檬酸盐浓度降低）有关，其中尿酸结石、低柠檬酸钙的草酸盐结石和远端小管酸化缺陷结石可选用柠檬酸钾治疗。鼓励患者多饮水，根据结石大小和部位可选用体外震波碎石或经皮肾镜取石。
尿路感染：PKD患者出现发热、腹痛、血沉快、C反应蛋白及降钙素原升高应首先考虑急性肾盂肾炎和（或）囊肿感染，但尿检正常或血、尿培养结果阴性不能排除感染。囊肿感染的标准治疗是根据血、尿培养结果选用脂溶性抗生素（喹诺酮类、复方新诺明及甲硝唑等）。治疗72小时后症状未见好转者应联合使用水溶性抗生素（头孢菌素、碳青霉烯类等）。避免损害肾功能的药物。治疗至少持续1~2周，或至症状消失，体温正常，两次血、尿培养结果阴性后一周停药。
7.2.3药物治疗
目前药物治疗着重于RAAS双重抑制、血管加压素受体拮抗、增加液体的摄入、口服降糖药物等减缓肾包囊的增长速度等途径。
RAAS双重抑制剂：RAAS抑制剂可以降低血压从而减缓成人型的进展，RAAS系统抑制剂主要包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和醛固酮拮抗剂。ACEI和ARB联合使用的降压和降尿蛋白效果比ACEI或ARB单独使用治疗效果明显，但值得注意的是应警惕降压药物副作用。
血管加压素受体拮抗剂：血管加压素与血管加压素V2受体结合激活腺苷酸环化酶，导致cAMP水平增加，cAMP通过刺激囊液分泌和囊肿上皮细胞增殖来促进囊肿的形成，临床试验表明OPC-和托发普坦能抑制囊肿生长［18］。
增加液体摄入：大量摄入水能够减少血浆中精氨酸升压素的浓度和减缓肾小管中cAMP的活性，因此从理论上认为能改善肾病的进展，但目前仍存在争议。
口服降糖药：二甲双胍可以激活腺苷酸活化蛋白激酶，抑制西罗莫司靶蛋白和囊性纤维化跨膜调节因子，从而抑制肾包囊的形成，其用量要比2型糖尿病的治疗剂量大得多，而噻唑烷二酮上调细胞黏附因子钙黏蛋白、抑制酪氨酸酶磷酸化，从而延缓肾包囊的进展，但应检测其不良反应。
7.2.4手术治疗
成人型多囊肾主要手术方法包括：经皮穿刺抽吸囊肿液和去顶减压术等，可缓解症状，延长生命。
7.2.5ESRD的治疗
超过50%的成人型患者在60岁可进展为ESRD，肾移植是首选治疗方案。无法肾移植或等待移植的患者可考虑血液透析或腹膜透析。
8遗传咨询注意事项
8.1婴儿型多囊肾
婴儿型多囊肾多为常染色体隐性遗传（ARPKD），在父母双方为携带者的前提下，子女患病风险为25%，健康子女携带风险为75%。B超诊断围生期ARPKD的准确率较高。Kim等报道，产前超声波筛查泌尿系异常的总发生率占妊娠总数的2‰~9‰，B超诊断与产后病理结果符合率为85.7%。B超发现胎儿肾多囊改变，可通过相应的阳性家族史及胎儿肾脏B超影像特征初步判断类型［23-25］。
ARPKD在有生机（国外孕24周、国内孕28周）前做出诊断者，应终止妊娠；ADPKD在有生机前做出诊断者，可选择终止妊娠，有生机后诊断者，可随访观察，必要时终止妊娠；不管是胎儿期ARPKD还是胎儿期ADPKD，若肾脏体积大于相同胎龄儿肾脏体积的4个标准差，羊水过少，则预后差，可建议终止妊娠；另外，有肾囊肿超声表现的胎儿，并不一定都是多囊肾，在无阳性家族史或其他证据时，在孕妇及家属愿意承当风险的前提下建议定期随访观察肾脏大小及羊水等情况，必要时才终止妊娠。有报道胎儿期发现肾囊肿（肾脏增大4个标准差，羊水正常）者，出生后能长期存活，观察至10多岁无症状［23-25］。目前，对胎儿期多囊肾妊娠结局的判定及出生后的预后还难以确定，尚需大量的长期随访资料，随着医疗技术水平的提高，预后也望有相应的改善。
8.2成人型多囊肾
基于遗传学的生殖医学方法是必要的，建议所有确诊成人型多囊肾（多为ADPKD）患者以及其直系亲属自愿接受遗传咨询，达成备孕共识，讨论疾病的遗传方式、家庭成员的患病风险、影像学筛查及基因检测的作用、适应证、结果解读及可能带来的影响、计划生育和产前、症状前诊断。胚胎植入前基因诊断（preimplantationgeneticdiagnosis，PGD）和体外受精（invirtofertilizationaccess，IVF）可阻断疾病的遗传，帮助患病父母生育健康子女［23-29］。
对于孕龄期ADPKD母亲，尤其是伴有严重肝纤维化者，需警惕雌激素和孕酮对基础疾病的加重作用，ADPKD母亲怀孕期间应对降压药物安全性调整，RAAS抑制剂需停用［25］。多胎妊娠（大于3胎）和ADPKD肾小球滤过率下降密切相关。对于孕期具备正常血压和肾功能的ADPKD妇女，临床症状多较轻，但是存在妊娠期高血压疾病和子痫前期的风险［29］。根据妇产科高危妊娠指南，和具有慢性肾脏疾病的孕妇一样，ADPKD孕妇同样具有流产、急性肾衰竭和顽固性高血压风险，需和患者进行仔细沟通［27］。多胎妊娠（大于3胎）和ADPKD肾小球滤过率下降密切相关。
来源：今日遗传咨询