疾病概述
雄激素不敏感综合征(AIS)，是由位于染色体Xq11-12上的雄激素受体(AR)基因发生突变，致雄激素受体活性减弱，靶器官对雄激素无应答，出现不同程度男性化不全的一种X连锁隐性遗传病。AIS又称睾丸女性化综合征，是患者核型为46，XY的性发育异常中最常见的类型，发病率在遗传性别为男性的患儿中约为1/～1/。AIS会导致患者男子女性化和生育能力的下降或丧失，同时伴有不同程度的雄激素抵抗。在临床表现上，AIS患者个体差异性大，发现病情的年龄不一。
发病原因
AR基因含有8个外显子(NCBIReferenceSequence:NG_.2)，此基因编码长KDa，含个氨基酸，具有4个结构域的雄激素受体蛋白。此受体属于核受体家族的一员，是一种配体依赖性的核受体。4个结构域分别是:外显子1编码的N-末端转录激活区(NTD)、外显子2和3编码的DNA结合区(DBD)、铰链区(结合了NTD和DBD以及由-氨基酸构成)、外显子-4-8-编码的配体结合区(LBD)。
年，Morris首次描述了82例表型为女性但性腺为睾丸的患者，并将其称为“睾丸女性化综合征”，即为AIS的前身。随后于年，Wilson等报道了1个不完全性男性假两性畸形的家系，其血清睾酮、促黄体生成素、雌激素和雄激素产生正常，推断该类疾病的发病机制为雄激素靶器官抵抗，也称之为不完全性睾丸女性化综合征。随着对AIS研究逐渐深入，越来越多家系报道显示该病存在明显的X连锁隐性遗传特征。年，Wilson最先在家系研究中发现雄激素受体结合力减弱及受体表达量减少等异常，推测编码受体的基因位于X染色体上。随后Brown等用cDNA探针在其中1例CAIS患者中检测到AR基因部分缺失，阐明了疾病发生发展，故称为AIS，因其能够更准确地反映疾病的病理生理变化而被广泛接受。
AIS是在性发育全过程中细胞组织对雄激素不应答导致生殖器畸形的一类疾病。通常正常男性胎儿于第9周时睾丸Leydig细胞开始分泌睾酮并刺激Wollfian管的AR受体应答，使其向附睾、输精管及储精囊发育。而睾丸Sertoli细胞分泌的抗苗勒氏管抑制因子(AMH)则抑制苗勒氏管进一步发育为输卵管、子宫及阴道的上部。同时睾酮会在5α-还原酶的作用下形成活性更强的双氢睾酮，刺激尿生殖窦的AR受体应答，进一步形成正常的男性外生殖器。
因此，AIS通常表现为Wollfian管发育不良及外生殖器程度不同的男性化不全。该病除性发育异常表现外通常不累及其他系统。少数AR受体完全或严重缺失并伴有精神发育迟滞者，可能与累及Xq11.2-q12临近区域有关。
根据受体敏感程度的差异，临床上分为完全型AIS(CAIS)、部分型AIS(PAIS)和轻型AIS(MAIS)。
目前发现与AIS有关的AR基因突变遍及此基因的8个外显子以及部分内含子，根据年HumanMutationDatedase中所列出的与AIS有关突变类型可以看出，位于外显子4-8的突变是引起完全型雄激素不敏感综合征(CAIS)和部分型不敏感综合征(PAIS)的主要突变部位，而位于外显子1的突变是引起温和型雄激素不敏感综合征(MAIS)的主要突变部位。
SRD5A2基因缺陷所致的5α-还原酶2缺乏(OMIM#)是引起46，XY，DSD的第2个常见单基因缺陷病因，可生产与AIS相似的临床表现和内分泌特征。
临床表现
AIS患者在婴幼儿时期多以生殖器畸形、双侧腹股沟疝或阴唇肿物初次就诊，而在进入青春期后常以原发性闭经就诊。AIS检出率占原发性闭经的6%～10%。AIS患者的临床表现存在个体差异性较大的现象，同时患者的雄激素不敏感程度也决定了其体型及病征的多样性，故根据其临床表现和雄激素抵抗程度可将其分为完全型雄激素不敏感综合征(CAIS)、部分型雄激素不敏感综合征(PAIS)和轻微型雄激素不敏感综合征(MAIS)3类。
CAIS
CAIS患者典型的临床表现是青春期的原发性闭经或者婴幼儿期的腹股沟肿块。患有此疾病的青春期女性乳房发育正常，乳头、乳晕发育差，并无月经来潮。腋毛稀少或者缺如，阴毛呈女性型分布但较稀少。患者的性腺通常是隐睾，位于腹股沟管、骨盆或阴唇。患者无生精功能的睾丸组织能正常分泌抗苗勒氏管激素(AMH)，此激素可使苗勒氏管退化，所以患者女性内生殖系统如子宫、宫颈、卵巢一般是缺如的，但一般有一盲端阴道，长短不一，从只有一小隙到正常不等。CAIS患者青春期身高增长快，身高常高于同龄女性身高的平均值，但低于同龄男性身高的平均值。
CAIS的女性具有激素抵抗状态的内分泌特征，血清睾酮(T)浓度位于或高于正常男性的正常值范围，黄体生成素（LH）常有不同程度的异常升高，卵泡刺激和抑制素常在正常范围内。体内过量的雄激素在外周芳香化酶的作用下转变为雌激素和LH直接刺激睾丸组织分泌雌激素，导致血清中的雌激素水平高于正常男性，但低于无此征的正常女性。虽然AIS患者体内有较高水平的雄激素，但对AIS患者体内下丘脑-垂体轴进行负反馈调节的不是体内的雄激素，而是体内雌激素的局部负反馈作用。
PAIS
PAIS患者的临床表现具有多样性，其表现主要取决于外生殖器对雄激素反应的敏感程度。此类患者外生殖器多表现为男性或者呈男性倾向的假两性畸形。典型的临床表现包括:小阴茎、严重尿道下裂(会阴阴囊型)以及可能含有性腺的双岐阴囊。患者常有隐睾，少数患者睾丸下降，此睾丸无生精功能，但睾丸支持细胞是正常的，与CAIS一样无苗勒氏管结构，可有中肾管衍生器官存在，但常发育不良。青春期男性第二性征发育不良，如阴毛稀少、睾丸较小、生殖细胞停止发育等，部分有男性乳房女化。除了阴蒂增大的程度不同，外生殖器的外观与CAIS较为一致的临床表现也偶有报道。这是一种严重PAIS，在性别归类时一般归为女性。同CAIS，患者血清中的睾酮和LH也有不同程度异常升高。
MAIS
MAIS患者中，因雄激素抵抗性较为轻微，其表型更倾向于正常男性。这类患者部分可有正常的生育能力。在青春期后期出现不同程度、症状的男性化不足，如乳房发育、性毛稀疏、阴茎偏小以及少精症等症状。
MAIS多表现为正常男性表型，不易被患者所察觉，故在临床就诊中多见CAIS和PAIS患者。由于后两类患者在临床表现中第二性征倾向不同以及睾恶变风险不一，应根据患者自身的实际情况选择合适时机进行性腺切除和阴道重建手术。
疾病诊断
AIS临床表现复杂，只根据临床表现来诊断是很困难的，应结合多方面综合分析。对此疾病的诊断包括临床诊断和病因学诊断。
临床诊断
(1)结合病史和上述临床表现、体格检查和血性激素的内分泌特征。
(2)辅助检查，①盆腹部B型超声检查，常表现为盆腔的正常位置无子宫和卵巢组织存在，阴囊内无正常的睾丸组织，但很难发现异常位置的性腺组织;②盆腹部的CT、MR检查可更清晰的体现出组织的解剖位置，而更易发现异常位置的性腺组织，对术前评估提供帮助。
(3)手术切除性腺组织的病理特点，大体标本可有3种:
①多个棕黄或白色结节;
②融合在睾丸中线上的一个白色螺纹样的坚硬平滑肌体;
③其旁边有大小不等的附属囊肿。镜下睾丸组织实质的改变为睾丸组织中的曲细精管萎缩和僵硬，生殖细胞的发育常不成熟，组织内无精原细胞，而睾丸间质及间质成纤维细胞异常增生。AIS的继发性睾丸肿瘤有支持细胞瘤、精原细胞瘤、支持间质细胞瘤、间质细胞瘤、性腺母细胞瘤和发育不良的睾丸组织伴错构瘤样结构，其中支持细胞瘤发病率最高。
病因学诊断
染色体核型分析，AR基因检测，SRD5A2基因检测，甚至做雄激素和AR结合的实验等均有助于病因学的诊断。
鉴别诊断
①MRKH综合征或苗勒氏管发育不全，其染色体核型为46，XX，是一种更为常见的引起原发性闭经的原因，发病率约为1/。这类患者乳房发育正常、阴道发育异常，但通常腋毛和阴毛能够正常发育。因AIS的染色体核型是46，XY，所以染色核型分析是鉴别诊断的关键。
②Swyer综合征和46，XY单纯性腺发育不全，此类患者通常缺乏乳房发育，身材矮小。一般有发育不良的女性内生殖器官存在，故超声检查和MR将有助于进行鉴别诊断。
③PAIS要与局部性腺发育不全，17β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症，5α-还原酶缺乏症，混合性腺发育不全关联镶嵌特纳综合征(45，XO/46，XY)相鉴别。根据染色体核型分析和酶活性检测等可以对此类疾病进行鉴别诊断。
④MAIS要与其他原因引起的少精、无精症相鉴别，血清LH和睾酮刺激实验可用来筛选MAIS引起的不育。
案例分享
患儿46，XY，血液送至北京康旭医学检验所，检测项目：性腺疾病检测包-2（性反转）+MLPA:性腺疾病大片段（性反转）
临床表型：发现睾丸3月，出生时为女性表型，3月B超发现睾丸，染色体检查46XY
临床
